ЛАБОРАТОРИЯ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НЕЙРОБИОЛОГИИ (ИТЭБ РАН)

Print this Page

Главная

Мы рады приветствовать Вас на персональном сайте нашей Лаборатории экспериментальной нейробиологии ИТЭБ РАН.

Лаборатория осуществляет научные исследования как фундаментального, так и прикладного характера в рамках научного направления по рубрикатору Отделения РАН «Физиологические механизмы адаптации. Клиническая физиология» (направление ИТЭБ РАН – изучение физико-химических основ развития и коррекции стрессовых и патологических процессов (48, 49, 50).

 Основное направление проводимых работ:
«Исследование роли мембранных рецептор-канальных комплексов, внутриклеточных сигнальных систем и межклеточных медиаторов в механизмах развития гипервозбудимости нейронов с целью разработки способов предотвращения и компенсации нарушений функций мозга»

  • Изучение сравнительной роли потенциал-зависимых Са2+ каналов, АТФ- и Са2+-зависимых К+ каналов, а также внутриклеточных депо Са2+ в механизмах развития гипервозбудимости нейронов мозга;
  • Изучением протектирующего действия антивоспалительных цитокинов и эпифизарного гормона мелатонина на повреждения клеток мозга, вызванных эпилептогенными воздействиями;
  • Исследование роли цАМФ- и Са2+-зависимых систем вторичных мессенджеров в механизмах развития гипервозбудимости клеток мозга, опосредуемых различными рецептор-канальными комплексами;
  • Изучение нарушений механизмов памяти, сопровождающих развитие эпилептогенеза в нейронах мозга;
  • Изучение процессов фосфорилирования субьединиц рецептор-канальных комплексов и белков цитоскелета в механизмах развития гипервозбудимости нейронов мозга;
  • Исследование модулирующего действия цитокинов на развитие гиперактивных состояний мозга, вызванных проконвульсантами и гипоксией;
  • Поиск клеточно-молекулярных механизмов действия антиконвульсантов;
  • Изучение роли экспрессии различных генов и синаптических белков в механизмах нарушения памяти на экспериментальных моделях эпилептогенеза.

Мы предполагаем, что исследование нарушений в функционировании каскада молекулярно-клеточных событий (ответ соответствующего мембранного рецептор-канального комплекса – изменение во внутриклеточных системах фосфорилирования – изменение в регуляции экспрессии генов –индуцируемое изменение в ответе мембранного рецептор-канального комплекса), ведущих к развитию гипервозбудимости нейронов, имеет важное значение для разработки способов предотвращения и компенсации таких заболеваний мозга как эпилепсии, нейродегенеративные заболевания и когнитивные расстройства.

Данные исследования были поддержаны:
(1) грантами РФФИ: № 08-04-00002 (2008-2010); № 05-04-48907 (2005-2007); № 04-04-48587 (2004-2006); № 03-04-48787 (2003-2005);
(2) грантом INTAS Open Call (97-0382) (1999 – 2001); (3) грантом Eur. Commission (00934) (2000 – 2003 гг.);
(4) грантами Подмосковья: № 01-04-97008; № 99-04-97039; № 04-04-97277;
(5) грантами МК: № 01-04-06027; № 02-04-06988; № 03-04-06988;
(6) грантами Президента РФ для поддержки молодых Российских
ученых;
(7) грантами Минобрнауки: 2.1.1/3876 (2009-2010) и ФЦП, гос. контракт № П610 (2010-2012).

Основные достижения Лаборатории:

Фундаментальные

Гипервозбудимость нейронов, связанная с нарушением функционирования рецепторов к нейромедиаторам, мембранных каналов (каналопатия) и внутриклеточных сигнальных систем может приводить к ряду серьезных заболеваний мозга, к которым, в частности, относятся судорожные и нейродегенеративные расстройства, а также нарушения в когнитивной деятельности. На клеточном уровне трансформация нормального паттерна активности нейронов в пароксизмальный при развитии гипервозбудимости может быть индуцирована такими стрессовыми факторами как гипоксия, ишемия, эпилептогенные стимулы и токсины.
Поэтому изучение фундаментальных механизмов, лежащих в основе гипервозбудимости нейронов мозга, а также разработка способов предотвращения и компенсации этих нарушений имеет чрезвычайно важное социально-ориентированное значение. В рамках этой проблемы нашей лабораторией были получены следующие важнейшие результаты.

1. Впервые были разработаны модели киндлинга (раскачки) in vitro на переживающих срезах гиппокампа, с помощью которых были выявлены клеточно-молекулярные механизмы пластических перестроек в активности нейронов, лежащие в основе развития гипервозбудимости нейронов мозга. В этих моделях кратковременные повторяющиеся эпизоды высокой внеклеточной концентрации калия, удаления внеклеточного магния или гипоксии индуцируют устойчивое снижение порога вызванных эпилептиформных разрядов в поле СА1 срезов гиппокампа (in vitro киндлинг-подобное состояние). Развитие этого состояния ключевым образом зависело от функциональной активности L-типа потенциал-регулируемых Са2+-каналов, NMDA- и АМРА- рецепторов к возбуждающему нейромедиатору глутамату, но не от функциональной активности ГАМКА и ГАМКБ рецепторов к тормозному нейромедиатору ГАМК. Были получены данные, что антивоспалительный цитокин интерлейкин-10 и провоспалительный цитокин фактор некроза опухоли альфа способны устранять развитие эпилептиформной активности нейронов мозга, вызванное гипоксией.

2. На модели наследственных аудиогенных судорог (крысы линии Крушинского- Молодкиной – КМ и мыши линии DВА/2J) впервые обнаружены изменения содержания и цАМФ- и Са2+/кальмодулин-зависимого фосфорилирования нейроспецифического, ассоциированного с микротрубочками белка МАР2 в различных структурах мозга КМ и DBA/2J, а также изменения микротубулярного цитоскелета апикальных дендритов пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа крыс линии КМ по сравнению с Вистар. Полученные результаты доказывают существование генетически-детерминированных различий динамического процесса сборки/разборки микротубулярного цитоскелета нейронов в мозге нормальных животных и животных с наследственной предрасположенностью к судорогам.

3. Впервые было показано, что у животных с наследственной предрасположенностью к судорогам в различных структурах мозга существуют генетически детерминированные изменения в содержании Са2+/кальмодулин-регулируемых ферментов – протеинкиназы СаМКII и протеинфосфатазы кальцинейрина. Это указывает на вовлечение данных систем фосфорилирования в механизмах инициации и генерализации нейрональной гипервозбудимости.

4. С использованием таких моделей развития судорожной активности как пикротоксиновый киндлинг и введение каиновой кислоты было показано, что при индуцируемой гипервозбудимости нейронов мозга процессы извлечения следов памяти страдают в большей степени, чем их фиксация.

5. Впервые было обнаружено, что после индуцируемой судорожной активности в нейрональных и глиальных ядрах коры головного мозга крыс происходит снижение суммарных фосфолипидов и возрастание содержания свободных жирных кислот. При этом изменение мембранных фосфолипидов коррелировало с нарушениями процессов памяти у животных.

Прикладные

1. На модели наследственных аудиогенных судорог у грызунов выявлено антисудорожное действие мелатонина.
2. Было показано, что в популяции крыс линии КМ существуют значительные различия в эффективности антиконвульсанта диазепама купировать аудиогенный судорожный припадок.
3. На примере нестероидного противовоспалительного препарата индометацина показана эффективность этой группы фармакологических агентов как нейропротекторов при каинатной модели эпилептогенеза.
4. Выявлено антигипоксическое и противосудорожное действие антивоспалительного цитокина интерлейкина-10.

Permanent link to this article: http://neurobiol.ru/